Un estudio realizado por científicos del Instituto de Investigación Scripps (TSRI), explica por qué el riesgo de artrosis aumenta a medida que envejecemos y ofrece potenciales vías en el desarrollo de nuevas terapias para mantener las articulaciones sanas.
Los hallazgos del estudio sugieren que las proteínas FoxO son responsables del mantenimiento de las células sanas en el cartílago articular.
«Descubrimos que los factores de transcripción FoxO controlan la expresión de los genes que son esenciales para mantener la salud de las articulaciones», dice Martin Lotz, MD, profesor de TSRI y autor principal del estudio, publicado la revista Science Translational Medicine.
«Las drogas que aumentan la expresión y la actividad de FoxO, podrían ser una estrategia para prevenir y tratar la artrosis«.
Imágenes de las articulaciones de rodilla de control y ratones deficientes en FoxO. Las áreas en rojo representan el cartílago articular que se destruye en ratones deficientes en FoxO después de su funcionamiento en cinta rodante.
Crédito: Lotz Lab, The Scripps Research Institute
Se confirman investigaciones anteriores sobre la proteína FoxO
Investigaciones anteriores del laboratorio de Lotz mostraron que, a medida que las articulaciones envejecen, los niveles de proteínas FoxO en el cartílago disminuyen.
También descubrieron que las personas con artrosis, tienen una menor expresión de los genes necesarios para un proceso llamado autofagia.
La autofagia («auto» que significa «sí mismo» y «phagy» que significa «comer») es la manera en que una célula elimina y recicla sus propias estructuras dañadas para mantenerse saludable.
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron modelos de ratones con deficiencia de FoxO en el cartílago, para observar cómo estas afectan el mantenimiento del cartílago en la adultez.
Resultados
Los investigadores identificaron una notable diferencia en los ratones con deficiencia de FoxO.
Su cartílago degeneró a una edad mucho más joven que en los ratones de control. Los ratones con deficiencia de FoxO también tenían formas más severas de artrosis postraumática inducida por daño del menisco (lesión en la rodilla), y estos ratones eran más vulnerables al daño del cartílago durante la carrera en cinta rodante.
¿La causa?
Los ratones con deficiencia de FoxO tenían defectos en la autofagia y en los mecanismos que protegen a las células del daño de unas moléculas llamadas oxidantes.
Específicamente para el cartílago, los ratones deficientes en FoxO no produjeron suficiente lubricina, una proteína lubricante que normalmente protege el cartílago de la fricción y el desgaste.
La falta de lubricina se asoció con una pérdida de células sanas, en una capa de cartílago de la articulación de la rodilla llamada zona superficial.
Todos estos problemas se reducen a la manera en que funcionan las proteínas FoxO, como factor de transcripción para regular la expresión génica.
Sin proteínas FoxO que ejecuten el programa, la expresión de los genes relacionados con la inflamación se dispara, causando dolor, mientras que los niveles de genes relacionados con la autofagia caen en picado, dejando a las células sin una medio de repararse a sí mismas.
«Los mecanismos de mantenimiento, que mantienen las células sanas, no funcionaban en estos ratones knockout», explica Lotz.
Beneficios terapeuticos
Para determinar si la orientación de FoxO tiene beneficios terapéuticos, los investigadores utilizaron enfoques genéticos para aumentar la expresión de FoxO en células humanas con artrosis y encontraron que los niveles de lubricina y genes protectores volvieron a la normalidad.
El siguiente paso en esta investigación será desarrollar moléculas que mejoren a FoxO y probarlas en modelos experimentales de artrosis.
Fuentes
Matsuzaki, T., Alvarez-Garcia, O., Mokuda, S., Nagira, K., Olmer, M., Gamini, R., … Lotz, M. K. (2018). FoxO transcription factors modulate autophagy and proteoglycan 4 in cartilage homeostasis and osteoarthritis. Science Translational Medicine, 10(428), eaan0746. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan0746
